O sistema endocanabinoide explicado: CB1, CB2 e CBD

O sistema endocanabinoide (SEC) é uma rede de sinalização presente nos seres humanos e noutros mamíferos. Tem três partes: recetores (sobretudo CB1 e CB2), mensageiros produzidos pelo próprio organismo (anandamida e 2-AG) e enzimas que degradam esses mensageiros. Ajuda as células nervosas, imunitárias e da pele a ajustar a sua atividade, e é aí que atuam canabinoides vegetais como o THC e o CBD.

O que é o sistema endocanabinoide?

O sistema endocanabinoide é uma das redes de comunicação do organismo. As revisões descrevem-no como três partes que funcionam em conjunto (Lu & Mackie, 2016):

• Recetores à superfície das células. Os dois mais conhecidos são o CB1 e o CB2.
• Endocanabinoides, mensageiros de natureza lipídica produzidos pelo próprio organismo. Os dois mais estudados são a anandamida e o 2-AG.
• Enzimas que produzem estes mensageiros e os voltam a degradar depois de cumprirem a sua função.

O que torna este sistema invulgar é o momento em que atua. A maioria dos mensageiros do sistema nervoso é produzida antecipadamente e armazenada. Os endocanabinoides são produzidos quando são necessários, a partir de componentes da membrana celular, libertados em instantes e depois rapidamente degradados (Lu & Mackie, 2016).

No cérebro, também viajam "para trás". Uma célula nervosa que recebe um sinal liberta endocanabinoides, que regressam à célula que enviou o sinal e lhe dizem para abrandar. Os investigadores chamam a isto sinalização retrógrada, e funciona como um controlo de volume da comunicação entre células nervosas.

Os cientistas descrevem o SEC como um regulador que ajuda muitos tecidos a manter os seus processos em equilíbrio, um estado chamado homeostasia (Tóth et al., 2019). Não tem uma única função. O seu efeito depende de onde estão os recetores e do que a célula está a fazer nesse momento.

Como foi descoberto o sistema endocanabinoide?

O sistema tem o nome da planta de canábis porque os investigadores o descobriram quando tentavam perceber como o THC atua no organismo. Primeiro foram descobertos os recetores, e só depois os mensageiros do próprio organismo.

Onde estão os recetores CB1 e CB2 no organismo?

O CB1 é o recetor canabinoide mais comum. Encontra-se em níveis muito elevados em partes do cérebro envolvidas na memória, no pensamento e no movimento, como o hipocampo, os gânglios da base e o cerebelo (Herkenham et al., 1990), e em níveis mais baixos em todo o organismo (Mackie, 2008). Fora do cérebro, existe nos nervos, no intestino, no fígado, no tecido adiposo, no músculo esquelético, nos ossos, na pele e no olho (Zou & Kumar, 2018). O CB1 é o recetor através do qual o THC provoca o seu efeito psicoativo.

Um pormenor dos primeiros mapas cerebrais é frequentemente citado. As áreas do tronco cerebral que controlam a respiração e o ritmo cardíaco têm muito poucos recetores CB1, o que, segundo os investigadores, pode explicar porque é que doses altas de THC não são letais (Herkenham et al., 1990).

O CB2 foi descoberto primeiro em células imunitárias do baço (Munro et al., 1993). É sobretudo um recetor das células imunitárias, com níveis moderados no intestino, no fígado, no tecido adiposo, nos ossos e no coração e vasos sanguíneos (Zou & Kumar, 2018). O cérebro tem muito menos CB2 do que CB1, sobretudo nas suas células imunitárias (a microglia), mas os níveis podem subir muito após uma lesão ou inflamação (Lu & Mackie, 2016).

Os endocanabinoides e os canabinoides vegetais também atuam sobre outros alvos, incluindo o canal TRPV1 (que deteta o calor e a dor), o GPR55 e a família dos PPAR. Por isso, alguns investigadores falam de um "endocanabinoidoma" alargado (Di Marzo & Piscitelli, 2015).

O que são a anandamida e o 2-AG?

A anandamida e o 2-AG são os dois principais endocanabinoides do organismo. Ambos são produzidos a partir do ácido araquidónico, um ácido gordo das membranas celulares, mas são produzidos e degradados por enzimas diferentes. É por isso que têm funções diferentes (Lu & Mackie, 2016).

Fontes da tabela: Devane 1992, Mechoulam 1995, Stella 1997 e Lu & Mackie 2016.

O 2-AG é o elemento que faz a maior parte do trabalho. É o endocanabinoide mais abundante e um ativador total de ambos os recetores (Stella et al., 1997). É também o principal mensageiro do sinal retrógrado de "abrandar" entre células nervosas (Lu & Mackie, 2016).

A anandamida é um ativador parcial. Onde há poucos recetores, pode até atenuar o efeito de ativadores mais fortes. Também ativa o TRPV1, o mesmo canal que reage ao picante da malagueta. A FAAH degrada-a rapidamente, e bloquear a FAAH aumenta o seu nível. Num ensaio de 2020 em adultos saudáveis, um medicamento experimental que bloqueia a FAAH aumentou a anandamida cerca de dez vezes (Mayo et al., 2020).

O organismo produz também vários mensageiros mais pequenos semelhantes aos endocanabinoides, como a virodamina, o noladin éter e a N-araquidonoil dopamina (NADA). As suas funções são menos conhecidas.

Endocanabinoides e canabinoides vegetais: qual é a diferença?

O prefixo "endo" significa "de dentro". Os endocanabinoides são produzidos pelo organismo; os fitocanabinoides ("fito" = planta) vêm do cânhamo e da canábis. Os dois grupos encontram-se no mesmo sistema, mas comportam-se de forma diferente.

Fontes: Lu & Mackie 2016 e Pertwee 2008. Para saber mais sobre o lado da planta, consulte o que são os canabinoides e que canabinoides são psicoativos.

Como interage o CBD com o sistema endocanabinoide?

O CBD não se limita a "ligar-se" aos recetores canabinoides, como muitas vezes se afirma. Uma revisão sistemática concluiu que o CBD é um ligando do CB1 de afinidade muito baixa que, ainda assim, afeta indiretamente a atividade do CB1 em sistemas vivos (McPartland et al., 2015). A investigação aponta para várias vias:

• Altera a forma como o CB1 responde. Em estudos com células, o CBD atuou como modulador alostérico negativo: ligou-se a outro local do CB1 e reduziu o efeito do THC e do 2-AG, em vez de ativar o recetor (Laprairie et al., 2015).
• Abranda a eliminação da anandamida. Em testes laboratoriais, o CBD inibiu fracamente a FAAH e a captação de anandamida pelas células (Bisogno et al., 2001). Num ensaio hospitalar de 2012 em que o CBD foi tomado por via oral numa dose medicinal (800 mg por dia), os níveis sanguíneos de anandamida aumentaram (Leweke et al., 2012).
• Atua sobre outros alvos. No mesmo estudo de 2001, o CBD ativou o canal TRPV1 com um efeito semelhante ao da capsaicina. Também interage com o CB2 de formas diferentes do THC (Pertwee, 2008).

Esta ação indireta é a razão pela qual o CBD não provoca efeito psicoativo: não ativa o CB1 como o THC. A maioria destas conclusões vem de estudos com células e em laboratório, e a investigação sobre a importância de cada via nas pessoas ainda está em desenvolvimento. Saiba mais em o que é o CBD e o que é o THC.

A pele tem um sistema endocanabinoide?

Sim. As células da pele produzem endocanabinoides e têm recetores CB1 e CB2, bem como as enzimas que produzem e degradam os endocanabinoides. As revisões descrevem o SEC da pele como envolvido no crescimento e na renovação das células da pele, na barreira cutânea, nos folículos pilosos e nas glândulas sebáceas, e no equilíbrio imunitário local da pele (Bíró et al., 2009; Tóth et al., 2019).

Num modelo laboratorial com células de pele humana, o CBD aumentou os níveis de anandamida das próprias células (Petrosino et al., 2018). Foi um estudo com células, e a investigação sobre o que isso significa para os cuidados da pele ainda está em desenvolvimento.

Isto é relevante para a forma como vendemos os nossos produtos: os nossos óleos e cremes de CBD são cosméticos, notificados para uso na pele (CPNP na UE, SCPN no Reino Unido).

Os animais têm um sistema endocanabinoide?

Sim. O SEC existe em todos os mamíferos, e o mapeamento de recetores noutros animais além do ser humano é uma área de investigação ativa (Silver, 2019). Algumas das descobertas mais importantes vieram de animais: o 2-AG foi isolado pela primeira vez a partir do intestino de cão (Mechoulam et al., 1995). Num estudo em passadeira, a sinalização endocanabinoide aumentou após uma corrida intensa tanto em pessoas como em cães, mas não em furões (Raichlen et al., 2012).

O que descobriu a nossa investigação em Bolonha sobre os recetores em gatos e cavalos?

Para usar bem os canabinoides em animais, os investigadores precisam primeiro de saber onde estão os recetores. A Formula Swiss financiou um projeto liderado pelo Professor Roberto Chiocchetti no Departamento de Ciências Médicas Veterinárias da Universidade de Bolonha. O seu registo na universidade indica-o como um projeto de 2019–2021 sobre recetores do CBD no tubo digestivo de gatos e cavalos e nos gânglios espinais de cavalos. A equipa corou amostras de tecido para ver que células têm recetores canabinoides. Cada um dos cinco artigos abaixo indica a Formula Swiss como financiadora.

No estudo da boca dos gatos, os níveis de recetores eram muito mais altos no tecido inflamado de gatos com gengivoestomatite crónica, uma doença dolorosa da boca. Os autores concluíram que o SEC pode ter um papel na manutenção da saúde do revestimento da boca (Polidoro et al., 2021). Os estudos dos nervos dos cavalos encontraram recetores nas células que transmitem os sinais de tato e de dor, o que dá uma base para investigação futura sobre a dor nos cavalos. A equipa mapeou também o intestino delgado do cavalo (Galiazzo et al., 2021), um dos temas do registo do projeto na universidade.

São estudos de tecidos. Mostram onde os canabinoides podem atuar, mas nenhum animal recebeu CBD, nenhum produto foi testado e nenhuma dose foi estudada. A investigação da equipa de Bolonha sobre recetores abrange também os cães; consulte CBD para cães e CBD para gatos. A nossa página de investigação científica descreve a colaboração.

É possível apoiar o sistema endocanabinoide de forma natural?

O exercício é o exemplo mais estudado. Em jovens treinados, 50 minutos de corrida ou ciclismo moderados ativaram o sistema endocanabinoide (Sparling et al., 2003), e os investigadores associam isto à chamada "euforia do corredor". Uma revisão sistemática de 2014 enumerou a alimentação, o exercício, a massagem e vários medicamentos entre os fatores que podem alterar a atividade endocanabinoide. Concluiu que são necessários ensaios em seres humanos para confirmar estas abordagens promissoras (McPartland et al., 2014).

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