2-AG e anandamida - dois importantes endocanabinóides

General

A maioria dos canabinóides que conhecemos provêm directamente da planta de canábis, razão pela qual são principalmente chamados de fitocanabinóides. Como já sabemos, estes fitocanabinóides funcionam principalmente através dos dois receptores conhecidos CB-1 e CB-2, que atravessam o nosso sistema endocanabinóide. A propósito, devemos a descoberta inicial deste sistema ao trabalho científico e estudos sobre o tema da cannabis realizados pelo Dr. Lumir Hanus e pelo seu colega Dr. William Devane. Eles depararam-se pela primeira vez com a maravilhosa e complexa rede em 1992 como parte da sua investigação na Universidade Hebraica em Jerusalém.

Esta importante e abrangente descoberta teve lugar tão tarde, principalmente devido à má reputação da planta de canábis, o que significou que houve proibições legais em todo o mundo durante muitas décadas.

Apesar de trinta anos antes (em 1973, para ser preciso), os cientistas descobriram que o nosso cérebro tem sítios específicos de ligação celular que podem ser influenciados por opiáceos. Esta foi uma descoberta importante para os profissionais médicos! Entre outras funções, estes sítios de ligação, também chamados receptores opióides, servem como ponto de atracagem para ligandos endógenos, ou seja, aqueles que são naturalmente produzidos no corpo. Estes opiáceos produzidos pelo corpo incluem a dínorfona, endorfina, enkephalin e metorfamida.

Graças aos nossos receptores opióides, o corpo é capaz de suprimir reacções como a dor ou o medo que surgem de situações stressantes. Alguns cientistas acreditam que este mecanismo evoluiu e provém do nosso sentido de sobrevivência.

Portanto, era razoável supor que muitas substâncias activas com propriedades semelhantes podem ser úteis. De facto, através deste conhecimento, a gama de áreas científicas de utilização inclui a supressão da dor, tensão muscular, ataques de pânico e diminuição da pressão arterial.

Então, qual é a ligação entre estes receptores e os importantes endocanabinóides?

Enquanto os receptores CB1 são especialmente encontrados no cérebro, medula espinal e sistema nervoso central, os receptores CB2 são principalmente encontrados em órgãos e tecidos e estes são importantes para a nossa força imunitária. Encontram-se nas células imunitárias, no baço, nos leucócitos (glóbulos brancos) e também nas nossas amígdalas. Uma das funções mais importantes dos receptores de CB do sistema imunitário é regular e modelar a inflamação. A investigação sobre os receptores CB2 é particularmente importante para a medicina, uma vez que a estimulação selectiva pode eliminar os efeitos secundários psicológicos que conduzem a um tratamento bem sucedido.^[1]

Desde o início dos anos 90, os cientistas têm pensado que os receptores CB1 poderiam ser aplicáveis a outras áreas. Os receptores no sistema nervoso central são principalmente sobre os interneurónios e estes são responsáveis pelas capacidades motoras, sensação de dor, memória e aprendizagem. Os investigadores da Universidade de Bona também descobriram que os receptores CB1 servem como pontos de partida para a actividade dos desenvolvimentos neuronais no cérebro. Estudos sobre animais realizados ao mesmo tempo pela Universidade Hebraica em Israel mostraram que é possível estimular os receptores com cannabis e inverter temporariamente o processo de envelhecimento em ratos. Se os ratos não tiverem um receptor CB1, o seu cérebro envelhece mais rapidamente ^[2]. Além disso, os investigadores descobriram que com a idade, os canabinóides do próprio corpo diminuem no cérebro. Isto significa que menos substâncias podem ligar-se às proteínas, ou seja, aos receptores canabinoides, interrompendo a cadeia de sinais regulares. O resultado é um processo de envelhecimento mais rápido no cérebro. Segundo os cientistas, o THC é um fitocanabinóide na planta da cannabis que pode imitar os efeitos dos endocanabinóides.

A descoberta e investigação sobre o sistema endocannabinoide (ECS, abreviadamente), mostrou que, além das actividades de vários receptores, devem existir lípidos no corpo que actuam sobre os receptores. Os lípidos mais pesquisados são chamados 2-AG e anandamida e são também simplesmente chamados endocanabinóides. Em experiências com animais^[3], ambos os agonistas mostraram resultados promissores em doentes que sofrem de doenças inflamatórias crónicas do sistema nervoso central ou do tracto gastrointestinal. Na sequência destes resultados de investigação, os cientistas começaram a ter mais esperança de que uma intervenção consciente e específica no sistema endocanabinóide abrisse novas opções terapêuticas. Isto pode acontecer através da investigação das mensagens de sinal enviadas e redireccionadas no ECS.

O papel dos endocanabinóides no ECS

A planta de cannabis ajudou a dar o nome ao sistema endocannabinoide. Isto é agora tão importante e os ingredientes dessa planta também têm várias semelhanças com os canabinóides do nosso próprio corpo.

Um bom exemplo de áreas sobrepostas encontra-se no endocannabinoide 2-AG, também chamado 2-arachidonylglycerol. O canabinóide, como muitos fitocanabinóides, pode ligar-se aos receptores CB1 e CB2 para enviar mensagens através do sistema nervoso. O 2-AG faz isto como agonista receptor, desencadeando reacções através dos receptores. Os cientistas têm visto que o 2-AG pode estimular a sensação de fome, dar importantes contribuições para a hipotensão, neuroprotecção e outros processos fisiológicos.

Portanto, o endocannabinoide pode apoiar vários processos através dos receptores CB1 para estimular ou controlar o apetite, por exemplo, quando se lida com a obesidade ^[4]. Este efeito de aumento parcial do apetite poderia também explicar a presença de endocanabinóides no leite materno ^[5]. Em recém-nascidos, os lípidos estimulam o reflexo natural de sucção, que é vital para a sobrevivência.

Evidentemente, a modelação do processo de envelhecimento para fins médicos é de grande interesse. Até à data, as tentativas para lidar eficazmente com a doença de Alzheimer, pará-la ou mesmo protegê-la dela, não têm tido até agora sucesso. Estudos clínicos sobre sujeitos de teste que utilizam o produto THC da cannabis trouxeram novos conhecimentos:

Um dos papéis mais importantes que os nossos endocanabinóides desempenham é na detecção de células nervosas doentes e inflamações e na prevenção de tais actividades. Eles podem fazê-lo parando as células glial durante a inflamação. Os cientistas têm estado intrigados há bastante tempo quanto à forma como os endocanabinóides comunicam com as células gliais. Ao contrário das substâncias mensageiras como o 2-AG e a anandamida, as células gliais não se ligam aos receptores CB1 ou, se o fizerem, é raro.

Acreditamos que eles procuram especificamente neurónios para ajudar na transmissão e como centros de comutação. Certos neurónios acabam por transmitir os sinais a uma variedade de receptores CB1^[6]. Estes neurónios assistentes são activados assim que há sinais de infecção. Pelo menos nos ratos, pode-se concluir que os neurónios têm algum controlo sobre a actividade das células glial.

Células giais e endocanabinóides 2-AG

As células giais em ratos parecem ser capazes de detectar uma desordem ou infecção bacteriana e depois mudar os métodos em que operam.

O corpo começa a produzir os seus próprios endocanabinóides. Os neurónios retomam esta actividade e estimulam os receptores CB1 circundantes. Também passam os sinais para as células nervosas enquanto ajustam a imunidade. Utilizam proteínas para encaminhar os seus "relatórios de estado" de volta para as células glial, regulando assim as reacções inflamatórias. Um dos endocanabinóides que é produzido e libertado pelos neurónios é o 2-AG.

O que acontece quando o cérebro abranda a produção de endocanabinóides?

O facto de o cérebro humano produzir menos endocanabinóides com o aumento da idade funciona como um processo natural. A demência, tal como nos doentes de Alzheimer, tem o mesmo efeito. Assume-se que os receptores CB1 dos neurónios já não são suficientemente estimulados para que as células gliais já não possam regular a sua actividade inflamatória. Assim que os neurónios morrem, a resposta imunitária aumenta. Esta perturbação significa que a informação já não pode ser transmitida. A comunicação é restrita. Os doentes de Alzheimer que se encontram nas fases avançadas da doença podem mesmo experimentar a morte de células nervosas inteiras.

O sistema endocannabinoide, portanto, não só mostra mudanças nos pacientes afectados, mas também parece desempenhar um certo papel no desenvolvimento da demência.

Os dois fitocanabinóides conhecidos, o tetrahidrocanabinol, (abreviado THC) e o canabidiol, (abreviado CBD), poderiam desempenhar um papel crucial em alguns procedimentos. Mesmo que se sobreponham apenas parcialmente nas suas estruturas com os próprios canabinóides do organismo, ambos podem ter um efeito antioxidante e inibir a inflamação. Existe a crença de que o THC e a CDB podem até ser capazes de suportar o crescimento dos tecidos no sistema nervoso.

Andandamide

A anandamida canabinoide do corpo (também conhecida como aracidonialethanolamida) é a segunda maior e bem pesquisada endocanabinoide. Deriva-se do ácido araquidónico ácido gordo insaturado. Este ácido gordo pode ser detectado em grandes quantidades no sistema nervoso central.

A anandamida foi descoberta em 1992 e é atribuída ao farmacologista William Anthony Devane e ao químico analítico Lumír Ondřej Hanuš. O seu nome deriva da antiga palavra indiana "Ananda", que significa alegria, deleite e bem-aventurança.

Tal como os fitocanabinóides da planta da cannabis, a anandamida do próprio corpo tem a capacidade de se ligar aos receptores CB1 e CB2. Em maiores quantidades, pode mesmo reprimir certos elementos da planta de canábis dentro do ECS. Isto inclui o mais famoso representante do fitocanabinóide - THC.

Os dois canabinóides partilham uma solubilidade significativa de gordura (lipofilia), mas as suas estruturas diferem muito, apesar do facto de ambos serem tridimensionais.

A anandamida é produzida em tecidos e membranas celulares. Uma via sintética conduz à anandamida a partir da formação livre de ácido araquidónico e etanolamina, uma segunda via começa nas enzimas fosfodiesterase no tecido ^[7]. No entanto, o canabinóide do corpo não parece ter uma longa meia-vida. O próprio facto de a anandamida ser altamente lipossolúvel também reduz a sua duração de vida.

Os locais de ligação no sistema endocanabinóide são partilhados pela substância endógena com fitocanabinóides como o THC e a CDB. Dependendo da dosagem, a anandamida é também capaz de deslocar as substâncias psicoactivas e assumir os próprios receptores canabinóides.

No entanto, a anandamida também se liga a outros receptores. Por exemplo, pode visar o canal iónico nas células nervosas sensoriais. Este está localizado no sistema nervoso central e periférico e é também chamado receptor da dor. Portanto, uma das suas tarefas é enviar sinais de estímulos dolorosos. O receptor do canal iónico vanilóide TRPV1 é também responsável pela sensação de calor e pelo aroma da nitidez.

Outros ligandos endógenos (ligandos endógenos) no sistema endocanabinoide são:

- NADA - N-arachidonoyldopamine

- OAE - Virodhamin

- Éter 2-arachidona-glilverílico (éter noladino)

- Pregnenolona

- LPI - lysophosphatidylinositol

Anorexia e cachexia

Serious illnesses can affect the eating behaviours of patients. Anorexia (loss of appetite or increased craving for food) and cachexia (severe weight loss combined with general weakness and anaemia) are two non-specific illness symptoms. These can be accompanying symptoms of autoimmune and serious infectious diseases and tumours, for example. Even people who are dependent on psychoactive substances, life-threatening symptoms can make life even more difficult for those affected. If symptoms of the disease are not deal with for a long period of time, serious physical complications can arise. In some cases, recovery can only take place through an artificial diet.

A cachexia também pode levar a uma redução visível da massa muscular. Os doentes afectados sentem-se frequentemente grogues e cansados, incapazes de actuar, desconfortáveis e nauseabundos. Ansiedade e depressão são frequentemente vistas no contexto das doenças.

O nosso sistema endocannabinoide assume tarefas no nosso corpo que regulam o nosso sentimento de fome e homeostasia. É aqui que entra em jogo o terceiro receptor menos conhecido do sistema canabinoide: o receptor GPR55. Através da sua interacção com os canabinóides, pode aumentar o conteúdo intracelular de cálcio nas células e neurónios ^[8]. Isto é importante porque o corpo recebe menos energia do que necessita devido a estes mesmos sintomas. As consequências da ruptura muscular, ou cessação do crescimento, é uma deficiência física em vários elementos. Estes incluem o cálcio, a vitamina D e também o fosfato. A osteoporose, ou seja, ossos quebradiços podem ter efeito, bem como uma quebra da massa óssea. Estes muitos sintomas de deficiência podem também causar dentes frágeis, cáries e mesmo perda de dentes.

O cérebro, por outro lado, reage com um desempenho diminuído e o nosso sistema imunitário também pode ser afectado pela insuficiência. Perde força e já não pode apoiar adequadamente o corpo na luta contra as infecções. A boa notícia é que um sistema imunitário deficiente pode muitas vezes ser reversível e recuperar a sua força após uma recuperação bem sucedida.

O sistema endocannabinoide é capaz de ainda mais. Através da nossa anandamida endocanabinóide, os receptores CB1 causam certas interacções e estimulam ou regulam o apetite^[9]. Em contrapartida, um sinal perturbado de anandamida pode levar a distúrbios alimentares. Em vários estudos, os cientistas também viram indicações de que existe uma ligação entre os endocanabinóides e o metabolismo energético no armazenamento de combustível ^[10].

Sabemos deste efeito sobre o apetite não só através dos próprios canabinóides do corpo. Canabinóides vegetais como o THC, também demonstraram ser uma opção bem sucedida no passado para os pacientes. Estes incluem, em particular, os pacientes com cancro avançado que podem extrair uma série de ingredientes activos do fitocanabinóide.

Os investigadores da Universidade de Chicago descobriram também que a fome após a privação do sono se deve ao sistema endógeno dos canabinóides. Estudos sobre os participantes mostraram um aumento dos níveis de endocanabinóides de 33% ^[11] logo que o tempo de sono foi reduzido para metade.